ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑΔΑ 1

Τίτλος: «Σήψη και Πνευμονικές Παθήσεις»

Υπεύθυνοι: Αναστασία Κοτανίδου – Στέλιος Ορφανός

Το ερευνητικό ενδιαφέρον της ομάδας εστιάζει στην παθοφυσιολογία της σήψης αλλά και σοβαρών πνευμονικών παθήσεων όπως η πνευμονική ίνωση και η πνευμονική υπέρταση. Μελετώνται μόρια και μονοπάτια που σχετίζονται με τη λειτουργία του ενδοθηλίου, αλλά και συμμετέχουν στην παθογένεση των  πνευμονικών παθήσεων. Για τη διερεύνηση των μηχανισμών αυτών χρησιμοποιούνται κυτταρικές σειρές, πειραματόζωα ως μοντέλα των ασθενειών, αλλά και δείγματα ασθενών. Πιο συγκεκριμένα, η έρευνα της ομάδας περιλαμβάνει τα παρακάτω σημεία:

  • Καθορισμός των μοριακών μηχανισμών της aquaporin 1 που εκφράζεται στα ουδετερόφιλα στην παθογένεση της σήψης.
  • Μελέτη πολυμορφισμών γονιδίων που εμπλέκονται στη διαδικασία της πήξης.
  • Προσδιορισμός του ρόλου νέων βιοδεικτών του ενδοθηλίου στην έγκαιρη διάγνωση της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου, καθώς και στην πρόγνωση της έκβασης των ασθενών με σήψη.
  • Μελέτη του ρόλου της ενδοθηλίνης-1 και της ενδοθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάπτωσης στο πειραματικό μοντέλο της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.
  • Μελέτη του ρόλου της ενδοθηλίνης-1 στο επαγόμενο από μπλεομυκίνη μοντέλο πνευμονικής ίνωσης.
  • Διερεύνηση της δράσης της σιμβαστατίνης στη βλάβη που προκαλείται από μηχανικό αερισμό.
  • Ο ρόλος του TNF στην οξεία πνευμονική βλάβη
  • Μελέτη βιολογικών εφαρμογών των φορέων λιπιδιακής σύστασης (Nanostructured Lipid Carriers, NLC) στην οξεία πνευμονική βλάβη (ALI) (Συνεργασία με την Φαρμακευτική Σχολή Αθηνών).
  • Εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας μέσω λιποσωμάτων και νανοσωματιδίων στην αντιμετώπιση του συνδρόμου Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Συνεργασία με τη Φαρμακευτική Σχολή Αθηνών).
  • Ο ρόλος της διακυτταρικής διαπερατότητας μέσω των ενδοθηλιακών caveolae στην πνευμονική βλάβη από αναπνευστήρα (VILI).

 

 

Το κύριο ερευνητικό ενδιαφέρον του εργαστηρίου μας εστιάζει στη μελέτη παθήσεων που σχετίζονται με τη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, όπως σήψη και πνευμονικές παθήσεις.

 

Ενδεικτικές Δημοσιεύσεις

 

1. Induced expression and functional effects of Aquaporin-1 inhuman leukocytes in sepsis.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24028651

 

Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η Aquaporin-1 επάγεται στα λευκοκύτταρα ασθενών με επίκτητη σήψη στο πλαίσιο λοίμωξης από Gram-αρνητικά βακτήρια της ΜΕΘ, και επιδεικνύει υψηλότερη έκφραση στο πλαίσιο σηπτικού σοκ, πιθανά λόγω ενεργοποίησης του NF-κΒ από λιποπολυσακχαρίτες και οδηγεί σε αλλαγές της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης.

 

2. Endothelial protein C receptor polymorphisms and risk of severe sepsis in critically ill patients.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23881209

 

Σε αυτήν τη μελέτη διερευνήσαμε εάν οι απλότυποι του γονιδίου EPCR μπορούν να τροποποιήσουν την πιθανότητα ανάπτυξης σοβαρής σήψης ή/και σηπτικού σοκ. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι ασθενείς που φέρουν υπολειπόμενα αλληλόμορφα που ανήκουν στους και στους δύο απλότυπους Η1 και Η3 είναι πιθανόν να έχουν μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρής σήψης ή/και σηπτικού σοκ σε αυτήν την ομάδα ασθενών της ΜΕΘ που εξετάσαμε.

 

3. Caveolar uptake and endothelial-protective effects of nanostructured lipid carriers in Acid aspiration murine acute lung injury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23549752

 

Η μελέτη αυτή έδειξε ότι μετά από πρόκληση οξείας πνευμονικής βλάβης σε ποντικούς μέσω αναρρόφηση οξέος, τα νανοσωματίδια- λιπιδικοί μεταφορείς προσλαμβάνονται και περικλείονται μέσω των μεμβρανικών caveolae και έχουν προστατευτική δράση για το ενδοθήλιο.

 

4. Acid-induced acute lung injury in mice is associated with P44/42 and c-Jun N-terminal kinase activation and requires the function of tumor necrosis factor α receptor I.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22814289

 

Μέσω της εργασίας αυτής δείχθηκε ότι η οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από οξύ απαιτεί την δράση του υποδοχέα Ι του TNF-α και συνδέεται με την ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών σηματοδοτικών μονοπατιών των κινασών P44/42 και c-Jun αμινοτελικής κινάσης (JNK).

 

5. Metformin attenuates ventilator-induced lung injury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22827994

 

Η μελέτη αυτή έδειξε πως η προληπτική χορήγηση μετφορμίνης σε κουνέλια διατηρεί τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων και μειώνει την έκταση της πνευμονικής βλάβης που προκαλείται από μηχανικό αερισμό.

 

6. Exhaled breath condensate in mechanically ventilated brain-injured patients with no lung injury or sepsis.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21521967

 

Σε ασθενείς με εγκεφαλική βλάβη οι οποίοι δεν πάσχουν από οξεία πνευμονική βλάβη ή σήψη και βρίσκονται υπό μηχανικό αερισμό, οι δείκτες του συμπυκνώματος εκπνεόμενου αέρα φανερώνουν την ύπαρξη μικρού βαθμού πνευμονικής φλεγμονής.

 

7. Inhaled activated protein C protects mice from ventilator-induced lung injury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20403177

 

Η μελέτη αυτή καταδεικνύει τον προστατευτικό ρόλο της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (APC) στην οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από μηχανικό αερισμό, όταν αυτή χορηγείται μέσω εισπνοής σε ποντικούς. 

 

8. Acritical role for gelsolin in ventilator-induced lung injury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19202007

 

Μέσω των πειραμάτων της παρούσας μελέτης δείχθηκε ότι η έκφραση της γελσολίνης (GSN) είναι απαραίτητη για τη διήθηση των ουδετερόφιλων, γεγονός προαπαιτούμενο για την επαγωγή οξείας πνευμονικής βλάβης από μηχανικό αερισμό. Συνεπώς, οι ενδοκυτταρικές αποκρίσεις μέσω GSN παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση πνευμονικής βλάβης στο συγκεκριμένο μοντέλο.

 

9. Inhaled activated protein C attenuates lung injury induced by aerosolized endotoxin in mice.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959545

 

Στην εργασία αυτή δείχθηκε ότι μετά την πρόκληση σήψης σε ποντικούς μέσω ενδοτοξίνης, η εισπνεόμενη ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C  (rhAPC) μειώνει τη φλεγμονή στους πνεύμονες και το γεγονός αυτό μπορεί να συνδέεται με την τροποποιημένη διακίνηση των λευκοκυττάρων.

 

Τρεις (3) ανασκοπήσεις που αφορούν στον ρόλο του ενδοθηλίου στην οξεία πνευμονική βλάβη και στο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας.

 

10. Endothelial pathomechanisms in acute lung injury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722553

 

 

11. The endothelium in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18195622

 

 

12. Pulmonary endothelium in acute lung injury: from basic science to the critically ill.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15258728

 

   

In preparation:

 

1. Elevated soluble EPCR levels at ICU admission are associated with sepsis development. (Under revision)

 

Η μελέτη αυτή έδειξε ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης sEPCR που έχουν μετρηθεί κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ σε αρχικά μη-σηπτικούς ασθενείς παρουσιάζονται αυξημένα σε εκείνους τους ασθενείς που τελικά θα αναπτύξουν σήψη κατά την παραμονή τους στη ΜΕΘ.

 

2. Elevated biomarkers of endothelial dysfunction/activation at ICU admission are associated with sepsis development. (Under review)

 

Σε αυτήν τη μελέτη δείξαμε ότι τα επίπεδα της διαλυτής E- και P-σελεκτίνης που έχουν μετρηθεί κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ σχετίζονται με την ανάπτυξη σήψης.

 

3. Activation of caveolar endocytosis by thrombin is mediated by Src kinase and dynamin-2. (In preparation)

 

Στη συγκεκριμένη μελέτη διερευνήσαμε το ρόλο της θρομβίνης στο διακυτταρικό μονοπάτι της αλβουμίνης . Τα αποτελέσματα μας δείχνουν αύξηση απορρόφησης της αλβουμίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα σαν αποτέλεσμα της δράσης της θρομβίνης μέσω του υποδοχέα του PAR-1 και των πρωτεϊνών Src και Dynamin II.

 

4. Decreased VE-cadherin expression as a feature of endothelial transdifferentiation in monocrotaline- induced pulmonary hypertension. (In preparation)

 

Διερευνήθηκε η πιθανή ύπαρξη ενδοθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάπτωσης στο πειραματικό μοντέλο πνευμονικής υπέρτασης που επάγεται από τη χορήγηση μονοκροταλίνης σε αρουραίους. Προτείνεται ότι ένα μέρος του ενδοθηλιακού πληθυσμού αποδιαφοροποιείται και αποκτά χαρακτηριστικά λείων μυϊκών κυττάρων και μυοινοβλαστών.

 

5.HMGCoA reductase inhibition protects mice from injurious mechanical ventilation (In preparation)

 

Οι ασθενείς που υποφέρουν από το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας συχνά χρειάζονται μηχανική υποστήριξη της αναπνευστικής λειτουργίας. Η παραπάνω παρέμβαση μπορεί να προκαλέσει επιπλέον βλάβη στον πνεύμονα γνωστή και ως  ventilation induced lung injury (Vili). Η μελέτη αυτή παρουσιάζει την επίδραση της χορήγησης στατινών σε ένα πειραματικό μοντέλο Vili.